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INVESTIGACIÓN TRASLACIONALREV ARGENT COLOPROCT | 2024 | VOL. 35, N° 2: 38-40
DOI: https://doi.org/10.46768/racp.v35i2.304
Los autores declaran ausencia de conictos de interés. Walter Hernán Pavicic: walter.pavicic@hospitalitaliano.org.ar
Recibido: 15/4/2024. Aceptado: 20/4/2024.
Walter Hernán Pavicic: https://orcid.org/0000-0001-7840-4943
Cáncer colorrectal: trastornos de los mecanismos de
reparación del ADN y su importancia médica
Walter Hernán Pavicic
1-2
, Julieta Natalia Soarez
1-2
1
Instituto de Medicina Traslacional e Ingeniería Biomédica (IMTIB) Hospital Italiano de Buenos Aires, Instituto Universitario Hospital Italiano
de Buenos Aires, Consejo Nacional de Investigaciones Cientícas y Técnicas (HIBA-IUHI-CONICET), Ciudad Autónoma de Buenos Aires
(CABA), Argentina.
2
Programa de Cáncer Hereditario (Pro.Can.He.), Hospital Italiano de Buenos Aires (HIBA), Ciudad Autónoma de Buenos Aires (CABA), Argentina.
Los mecanismos de reparación del ADN mantienen la esta-
bilidad del genoma al prevenir la multiplicación de errores
genéticos, causados por procesos intracelulares y factores
ambientales. El daño no reparado puede alterar permanen-
temente el genoma y las funciones celulares, derivando en,
por ejemplo, una transformación maligna de la célula. Varios
mecanismos de reparación del ADN son necesarios para ga-
rantizar la estabilidad genómica, y se pueden dividir según el
daño del ADN que reparan o los síndromes genéticos asocia-
dos. Esclarecer estos mecanismos ha sido importante, y los
investigadores que realizaron trabajos pioneros recibieron el
Premio Nobel de Química de 2015.
Al ocurrir daño sobre el ADN, ambas cadenas de ADN
pueden romperse, provocando una rotura de doble cadena,
o puede ser más restringido y ocurrir solo en una cadena
de ADN, afectando a una o más bases -nucleótidos-. Por su
relevancia en el desarrollo tumoral, los dos mecanismos es-
tudiados con mayor detalle son: (i) la recombinación homó-
loga (HR), y (ii) el sistema de reparación de errores de em-
parejamiento de bases (MMR). Principalmente, se asocian
con Síndromes hereditarios de predisposición a desarrollo
de cáncer de mama y ovario (HBOC) o colorrectal (Lynch),
respectivamente.
Reparación de errores de replicación del ADN
Aunque este tipo de error es común durante la replicación
del ADN, la estabilidad del código genético está asegurada
por el mecanismo de reparación especializado de empare-
jamiento de bases, denominado como “sistema MMR” (del
inglés, mismatch repair system). Brevemente, se detalla el
proceso para denotar los principales genes MMR que par-
ticipan: la reparación la inicia el complejo proteico MutSa
(genes MSH2 + MSH6) que reconoce el error. Luego, MutLa
(genes MLH1 + PMS2), junto a la enzima que sintetiza el
ADN (ADN polimerasa) corrigen el error. La presencia de al-
teraciones genéticas en la línea germinal de los genes MMR,
un solo alelo, se asocia con el síndrome de Lynch (SL), un
trastorno genético autosómico dominante, y la causa here-
ditaria más común de cáncer colorrectal (CCR). Los porta-
dores de alteraciones patogénicas o causales en estos genes
tienen también un mayor riesgo de desarrollar cáncer aso-
ciado a SL. Por ejemplo, carcinomas de endometrio, intestino
delgado, estómago, páncreas y vías biliares, ovario, cerebro,
tracto urinario superior y piel. La incidencia en la población
general puede llegar a 1:370 y se estima que causa alrededor
del 3% de los cánceres de colon y recto. Por otra parte, altera-
ciones congénitas de ambos alelos causan un raro síndrome
de cáncer conocido por la sigla CMMRD (del inglés, cons-
titutional mismatch repair deciency). Además, la función
del mecanismo MMR también está alterada en aproximada-
mente el 15% de los cánceres de colon y otros cánceres no
hereditarios, siendo el mecanismo más común la deciencia
en la función del gen MLH1, causada por hipermetilación
de la región promotora y, con ello, el silenciamiento del gen.
Los tumores con presencia de décit del sistema MMR se los
denomina como “tumores inestables”.
Palabras clave: cáncer de colon, Sindrome de Lynch, MMR.
Keywords: colon cancer, Lynch Syndrome, MMR.
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Diagnóstico del Síndrome de Lynch
La sospecha de síndrome de Lynch se puede basar en cri-
terios clínicos (Amsterdan o Bethesda) o moleculares (in-
munohistoquímica o estudio de microsatélites con técnica e
PCR). El detalle de cada uno de estos aspectos excede el foco
de la presente editorial, pero lo que debe tenerse presente es
que actualmente le diagnóstico denitivo de síndrome de Ly-
nch exigen la identicación de una mutación germinal en los
genes de reparación o en el EPCAM. El análisis debe cubrir
pequeños cambios de secuencia y grandes reordenamientos
(que se pueden lograr mediante secuenciación de ADN más
análisis de variantes del número de copias mediante, por
ejemplo, estudio de MLPA). Actualmente, la secuenciación
de paneles multigénicos (en conjunto con MLPA) se ha con-
vertido en la opción de uso primaria, frente a las pruebas
genéticas tradicionales especícas para síndromes. En última
instancia, esta información permite remitir a los portadores
de la alteración para seguimiento o vigilancia en pos de la
prevención o tratamiento del cáncer.
Implicancia de los avances moleculares en
Vigilancia, Prevención y Tratamiento del CCR
Recomendaciones de vigilancia
Avances recientes han permitido comprender con mayor de-
talle las diferencias asociadas al riesgo de desarrollo tumoral
para cada gen MMR. Como consecuencia, las guías de vigi-
lancia y tratamiento clínico han incorporado nuevas direc-
trices especícas para cada uno de estos genes. Por ejemplo,
los portadores heterocigotos en PMS2 muestran una baja in-
cidencia acumulada de CCR, lo que sugiere que la vigilancia
por colonoscopia podría ser menos estricta para este grupo.
Tanto en Europa como en EE. UU., las nuevas recomenda-
ciones de vigilancia por colonoscopia para portadores de va-
riantes en MSH6 y PMS2 indican un inicio a una edad más
avanzada. De manera similar, la asociación entre el cáncer
urotelial y las variantes de MSH2 estaría en consonancia con
la recomendación de que las detecciones urológicas deben
ser especícas para cada gen.
Importancia de los defectos en mecanismos
reparadores y el tratamiento del cáncer
Sistema inmunológico
El funcionamiento del mecanismo de reparación del ADN
puede predecir el curso de la enfermedad y la sensibilidad
a los fármacos en el tratamiento contra el cáncer, es decir,
puede actuar como marcador pronóstico y predictivo. Los
pacientes con cáncer de colon cuyo sistema MMR está alte-
rado, ya sea de forma congénita (síndrome de Lynch) o como
resultado de la metilación somática del gen MLH1 (cáncer
esporádico), tienen un mejor pronóstico en comparación
con los pacientes cuyos cánceres tienen un mecanismo MMR
normal. Hay varios posibles factores explicativos. Uno de los
más aceptados es que la reparación inadecuada de los erro-
res del ADN conduce a un aumento en el número de alte-
raciones genéticas y al consecuente incremento de péptidos
(neoantígenos) anormales en la célula. Se considera que la
fuerte reacción de defensa inmunitaria que esto provoca po-
dría ser una posible explicación del buen pronóstico.
Valor pronóstico y predictivo del décit de
reparación
Desde hace varias décadas existe evidencia de la relación en-
tre el mejor pronóstico a largo plazo y el décit de reparación
(tumores inestables). Lo mismo sucede con la relativa resis-
tencia de estos tumores al 5 ourouracilo. Mas recientemente
se ha evidenciado una gran sensibilidad de estos tumores a
las terapias inmunológicas. De hecho, adicionalmente a las
actuales recomendaciones que la incluyen como línea tera-
péutica en tumores metastásicos, la experiencia inicial en el
cáncer de recto localmente avanzado con bloqueantes PD-1
como el dostarlimab mostró niveles signicativos de res-
puesta clínica completa sin incluir irradiación.
Concepto Final
Todos los tumores, ya sean hereditarios o esporádicos, se
caracterizan por una inestabilidad genética (inestabilidad de
los cromosomas o de los microsatélites) que es un mecanis-
mo clave que otorga a la célula cancerosa todas sus caracte-
rísticas nocivas (ventaja de crecimiento, migración etc.). Si
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bien el mecanismo de décit de reparación que condiciona a
la inestabilidad micro satelital ha sido históricamente asocia-
do al síndrome de Lynch, esta característica molecular tam-
bién se observa en los tumores esporádicos y condiciona no
solo el pronóstico sino, sobre todo, la respuesta a las nuevas
terapias inmunológicas.
BIBLIOGRAFÍA RECOMENDADA
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