REV ARGENT COLOPROCT | 2015 | VOL. 26, Nº 2 : 45-53

ARTÍCULO ORIGINAL

RESUMEN
Introducción: El carcinoma anal escamoso (CAE) representa el 2% de todas las neoplasias colorrectoanales. Afecta a 2/100.000 habitantes por año en la población general. Se incrementa en los pacientes con serología positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH-positivos), 60/100.000 habitantes por año y asciende a 92-144/100.000 habitantes por año en los hombres que tienen sexo con hombres (HSH) VIH-positivos. Al igual que en el carcinoma escamoso del cuello uterino, el virus del papiloma humano (VPH) está implicado en su génesis, y se encuentra presente en el 92% de los casos.  El cáncer cervical y anal comparten el mismo origen embriológico, formando la zona de transformación, sitio donde se desarrollan las lesiones intraepiteliales escamosas (SIL) como resultado de la infección y persistencia del VPH, en especial de los genotipos de alto riesgo que pueden progresar a CAE invasor. El aumento significativo de CAE en las últimas décadas ha llevado a desarrollar la pesquisa de SIL anal (ASIL)  mediante citología (PAP) y anoscopía de alta resolución (AAR) con técnica colposcópica, emulando los protocolos de detección temprana para prevención el cáncer de cuello uterino.
Objetivo: Conocer prevalencia de lesiones precursoras del CAE. Determinar sensibilidad (S), especificidad (E), valor predictivo positivo (VPP) y negativo (VPN) del PAP para la detección de displasias en población de riesgo.
Material y Método: Diseño: Prospectivo, transversal, observacional, analítico. Se incluyeron individuos de alto riesgo (VIH-positivos, HSH, individuos con historia de VPH anogenital, mujeres con antecedentes de cáncer o neoplasia intraepitelial genital inferior) estudiados en forma consecutiva, entre abril 2012 y febrero 2014, en Consultorio de Detección Temprana del Cáncer Anal.
Resultados: Se estudiaron 106 pacientes, 72 hombres (67%) y 34 (33%) mujeres. Edad: 38,2±8,3 (rango 18-69) años. Hombres: 70 (97%) eran HSH y 60 (83%) VIH-positivos. Mujeres: 9 (26%) VIH-positivas, 25 (73%) coito anal, 22 (64%) antecedentes de condilomas/displasia anogenital de alto grado y 11 (32%) carcinoma de cérvix. Hubo 71 (70%) PAP anormales: ASCUS (anal squamous cells undeterminated significance) 4 (6%), LASIL 58 (54,6%) y HASIL 10 (9,4%). La AAR fue anormal en 62 (58,5%) pacientes, biopsiándose 57. Se confirmaron displasias en 36 (63%): 26 (45%) LASIL (19 condilomas y 7 AIN 1) y 10 (17,6%) HASIL (3 AIN 2 y 7 AIN 3). El PAP con biopsia dirigida por AAR halló una prevalencia de ASIL del 86%. S 69,4%, E 62,5%, VPP 92% y VPN de 25%. Para HASIL: prevalencia 17,6%, S 60%, E 93,6%, VPP 66, 7% y VPN 91,7%.  
Conclusión: La prevalencia de ASIL y HASIL fue elevada en los pacientes de riesgo. La pesquisa con PAP tuvo una moderada S y E para detectar ASIL de cualquier grado en los dos tercios de esta población. El PAP fue altamente específico para la detección de HASIL, pero subestimó el grado de displasia en el 30% de los pacientes.

INTRODUCCIÓN

OBJETIVO

Fueron incluidos todos aquellos individuos de alto riesgo que llegaron en forma consecutiva, durante el periodo comprendido entre abril del 2012 y febrero del 2014, por demanda espontánea o por derivación médica (Infectología, Ginecología, Dermatología, Clínica Médica, Cirugía y Medicina Preventiva) al Consultorio de Detección Temprana del Cáncer Anal, dependiente del Consultorio Externo de Coloproctología del Hospital “Juan A. Fernández” de Buenos Aires. 

 

Criterios de inclusión:

• Hombres y mujeres VIH positivos.                 
• Hombres que tienen sexo con hombres. 
• Hombres y mujeres con historia de infección por VPH (incluyendo condilomas anales o genitales). 
• Mujeres con antecedentes de cáncer o neoplasias intraepiteliales escamosas del tracto genital inferior (cervical, vulvar, vaginal).
• Hombres y mujeres con trasplantes de órganos sólidos o inmunodepresión de otro origen no VIH.     

 

Criterios de exclusión:

• Individuos menores de 18 años.
• Individuos con antecedente de cáncer anal invasor.
• Individuos que no toleran la AAR por dolor o estenosis anal causada por patología infecciosa, inflamatoria o cirugía anal previa.
• Individuos con contraindicación para la biopsia dirigida de las lesiones sospechosas diagnosticadas por la impresión macroscópica de la AAR, que impide la confirmación histológica de las mismas (Ej.: pacientes con coagulopatías, anticoagulados).  

 

Aspectos éticos

Este protocolo fue presentado y aprobado por el Comité de Ética de Investigación Clínica del hospital. Todos los pacientes firmaron un consentimiento informado, diseñado a tal fin.

A todos los pacientes se les efectuó historia clínica en la primera consulta, con un interrogatorio normatizado e integral, consignando datos filiatorios, hábitos personales, sexuales, antecedentes infecciosos y antecedentes de otras enfermedades. Fueron sometidos a un examen físico completo, que incluyó inspección anogenital, tacto rectal y anoscopía convencional. Se solicitaron estudios de laboratorio (hemograma, glucemia, urea, creatinina, hepatograma, coagulograma, recuento de plaquetas, HIV, Hepatitis A, B, C, VDRL, recuento de CD4 y carga viral). El PAP y la AAR se emplearon como métodos complementarios en la pesquisa primaria a cada uno de los pacientes.

 

PAP: La única preparación consistió en la abstención de relaciones sexuales por vía anal, o del uso de cremas o enemas 24h antes del examen. La muestra se obtuvo con el paciente en decúbito lateral izquierdo, mediante un hisopo de fibras sintéticas (citobrush). El hisopo humedecido en solución salina o agua se insertó en el conducto anal, 5 a 6 cm más allá del margen anal, sin visualización directa y con una rotación de 360° en dirección a las agujas del reloj, presionando suavemente contra las paredes del conducto anal durante 10 a 15 segundos al tiempo que es retirado. El material obtenido fue colocado en un portaobjetos y fijado en alcohol al 96% para su lectura posterior. El resultado citológico se informó según el sistema de Bethesda15 (tabla 1).

 

 

AAR: Procedimiento ambulatorio, con una técnica similar a la de la colposcopia cervical. Se emplea un anoscopio de plástico transparente, descartable, que se inserta en el conducto anal y por el mismo se introduce una gasa embebida en ácido acético al 5% con una pinza de Mayer. Se retira el anoscopio y se deja la gasa por dos minutos. El anoscopio es reinsertado, retirándolo lentamente hasta visualizar la zona de transformación anal, ubicada inmediatamente proximal a la línea dentada. Para la visualización magnificada se utilizó un videocolposcopio digital, Ekhoson CPS-D 17X. Las lesiones sospechosas por ser acetoblancas, presentar puntillado, mosaico o vasos atípicos, se biopsiaron con una pinza mini Tischler y si se hallaban por debajo de la línea dentada, previa infiltración de lidocaína más epinefrina, con aguja 21 gauge y jeringa de 5cc. La hemostasia, de ser necesario, se obtuvo mediante la compresión con el anoscopio o la aplicación directa de nitrato de plata o solución de Monsel. La muestra obtenida se colocó en formol al 10% y se envió a anatomía patológica. Luego de la exploración con el colposcopio del conducto anal se hizo lo propio con la piel perianal, pintando nuevamente la zona con ácido acético al 5%. 

Se advirtió al paciente de evitar el coito anal receptivo 72 hs siguientes a la biopsia.    

No se evidenciaron complicaciones con el procedimiento, excepto una paciente que luego de la biopsia del conducto anal, presentó un sangrado incoercible aún con maniobras de compresión, que requirió cirugía con puntos hemostáticos.

 

Terminología empleada: El resultado histológico es informado según el Proyecto de estandarización en la terminología de lesiones del tracto anogenital inferior asociadas al VPH del año 2012 (LAST).¹⁶ Las ASIL son divididas en dos grupos según el grado de displasia: bajo grado (LSIL) y alto grado (HSIL). Las LSIL comprenden las neoplasias intraepiteliales anales (AIN) 1 y los condilomas mientras que las HSIL incluyen las AIN 2-3 y la papulosis bowenoide. De esta forma se armoniza la terminología de la histología, tradicionalmente informada según la Clasificación de la Organización Mundial de la Salud, con la de la citología, informada en base a la clasificación de Bethesda revisada en 2001 (Tabla 2).¹⁷

Actualmente, además del diagnóstico con hematoxilina-eosina se cuenta con el biomarcador p16 por inmunohistoquímica. Darragh y col.¹⁸ lo recomiendan no de forma rutinaria sino solo para el diagnóstico diferencial en los siguientes casos: 

• Duda entre AIN 2 y 3. 
• Ante la presencia de simuladores preneoplásicos (metaplasia escamosa inmadura, atrofia, cambios epiteliales reparadores).
• Histología de LSIL con citología de HSIL, ASCUS o ASCH.

Análisis estadístico
La estadística descriptiva se expresa como promedio y desvío estándar, o mediana y rango. Se realizaron pruebas de sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del PAP, utilizando como patrón oro la biopsia guiada por AAR. Cuando los pacientes tenían múltiples biopsias realizadas, para el análisis se tuvo en cuenta el resultado más severo. Para la comparación de las técnicas diagnósticas se empleó la prueba de Mc Nemar. Todos los datos fueron analizados mediante el software estadístico SPSS versión 18. Se interpretó un valor de P ≤0,05 como estadísticamente significativo.

 

 

RESULTADOS

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Fueron evaluados 106 pacientes, 72 (67%) hombres y 34 (33%) mujeres. Edad promedio: 38,2 ± 8,3 (rango: 18-69) años. De los hombres, 70 (97%) eran HSH y 60 (83%) eran VIH-positivos. Con respecto a las mujeres solo 9 (26%) VIH-positivos, 25 (73%) practicaban coito anal, 22 (64%) tenían antecedentes de condilomas anogenitales y 11 (32%) del carcinoma del cuello uterino. Varias tenían más de un factor de riesgo. Todos los pacientes VIH-positivos tenían carga viral indetectable y recibían tratamiento antirretroviral de alta eficacia (HAART). La mediana de CD4 era 485 (rango: 50-2114) cel/mm³.

Se constató que 46 (43%) pacientes eran fumadores y 93 (88%) pacientes tenían antecedentes de una o más infecciones de transmisión sexual (ITS), siendo la infección por VPH la prevalente (n=65; 61%) pacientes, seguida por sífilis (n=31; 29%), hepatitis B (n=14; 13%), hepatitis A (n=12; 11%) y hepatitis C (n=4; 4%). Las variables relevantes principales relacionadas con los hábitos sexuales fueron el coito anal (n=95; 90%) y las múltiples parejas sexuales (n=74; 70%). 

Al examen físico 28 (26%) pacientes presentaron tacto rectal anormal: todas lesiones verrugosas, asociadas en dos casos con una fisura anal y un nódulo submucoso, respectivamente, que no impidieron la inclusión en el protocolo de pesquisa. 

Hubo 71 (70%) PAP patológicos: ASCUS 4 (6%), L-ASIL 58 (54,6%) y H-ASIL 10 (9,4%). En un caso se informó herpes. 

La AAR no se realizó en 7 (6,6%) pacientes, en 2 por temor y en 3 por intolerancia. En dos casos el procedimiento fue inefectivo por grandes hemorroides internas que impidieron la visualización adecuada del conducto anal.    

La AAR fue anormal en 62 (58,5%) pacientes, en quienes se identificaron áreas sospechosas de lesión intraepitelial, biopsiandose 57. Las restantes no fueron biopsiadas, por encontrarse sobre patología hemorroidal (3 casos), o por pérdida del área patológica previamente identificada al recolocar el anoscopio expulsado por esfuerzo evacuatorio del paciente (2 casos).

En las 57 lesiones sospechosas biopsiadas, el informe histopatológico mostró 36 (63%) ASIL: 26 (45%) LASIL (19 condilomas y 7 AIN 1) y 10 (17,5%) HASIL (3 AIN 2 y 7 AIN 3). En la Tabla 3 se detalla el resultado de las biopsias. 

El PAP subestimó la AIN 2-3 en 4/10 casos (33,3%) en que informó L-ASIL. A su vez, la AAR no encontró la H-ASIL diagnosticada por el PAP en 4/10 casos (30%) en los que la biopsia mostró AIN 1 (Tabla 4). La prevalencia, sensibilidad, especificidad, VPP y VPN del PAP de los 57 pacientes biopsiados se resume en la tabla 5. 

 

 

 

 

 

 

 

 

DISCUSIÓN

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Aunque los primeros en usar un colposcopio para estudiar las ASIL fueron Scholefield y col.,¹⁸ quienes usaron citología y colposcopia anal para su detección, la primera propuesta de desarrollar un protocolo de pesquisa fue publicada en 1997 y llevada a cabo desde entonces por Palefsky y col.¹⁹ mediante citología y AAR en función del resultado del PAP. En nuestro medio ha habido reportes de experiencias iniciadas por distintos grupos tanto a nivel público como privado, pero siempre en el marco de protocolos de investigación.^20-22 Pues no existe actualmente consenso respecto a cómo realizar la pesquisa ni tampoco cómo seleccionar a los pacientes. Los resultados de múltiples estudios coinciden en que citología subestima la severidad de las lesiones confirmadas luego por la AAR,^23,24 de ahí que se sugiera asociar la AAR al PAP.  

Los resultados obtenidos por nuestro grupo evidencian una alta prevalencia (86%) de ASIL confirmada por biopsia en la población con factores de riesgo.  Esto es congruente con estudios previamente publicados en los que la prevalencia de la ASIL varió del 46% al 81%.^25-27 De lo que se deduce que la población seleccionada para la realización de la pesquisa es la correcta. 

La sensibilidad (69,4%) y especificidad (62,5%) de la citología anal para la detección de ASIL de cualquier grado en esta serie coinciden con las conclusiones de los grupos de Mallari y col.²⁸ y Nahas y col.²⁹ Ambos mostraron grados moderados de sensibilidad y especificidad 45% a 87% y 60% a 67%, respectivamente. 

El VPP (92%) y el VPN (25%) en esta serie, se encuentran dentro del muy amplio rango reportado por diversos trabajos, que oscilan entre el 33% y 97% para el VPP y el 11% y 84% para el VPN.^30-32

Con respecto a las HASIL, su verdadera prevalencia es todavía debatida, pues los datos reportados son muy variables, debido principalmente a diferencias en el diseño de los estudios, la interpretación histológica y la experiencia en el uso del colposcopio para identificar lesiones sugestivas de HASIL. En este estudio con excepción de un caso, todas las HASIL diagnosticadas fueron en pacientes VIH-positivos. La prevalencia obtenida (17,6%), resultó similar a la de otras series europeas que comunican del 16% al 29%^33-35 y a la comunicada por Palefsky y col. en sus comienzos, del 26%.²³ Por otra parte, otros grupos reportan prevalencias menores del 7,1%³⁶ y otros mayores de HASIL como la UCSF un 52%³⁷ y la Universidad de Rochester, New York 42%.²⁸ La menor prevalencia de HASIL en nuestra población respecto de estos últimos estudios podría deberse a diversos factores, entre ellos a que el recuento de CD4 de los pacientes era relativamente alto. Además, muchos casos presentaban condilomas en el conducto anal, dificultando la correcta visualización del mismo y la pérdida de posibles lesiones planas eventualmente de alto grado. Por otra parte no puede obviarse la curva de aprendizaje necesaria para la AAR, y que esta se realizó simultáneamente al PAP, con lo cual no se contaba con el resultado de la citología, lo que pudo haber implicado una búsqueda colposcópica menos exhaustiva. 

Coincidimos con Cranston y col.³⁸ y Salit y col.³⁹ en que el PAP anal tiene una alta especificidad pero moderada sensibilidad en la detección de HASIL, que en la presente serie fueron del 93,6% y 60%, respectivamente. El VPP (66,7%) y VPN (91,7%) se asemejan a otros publicados (30% a 81% y 65% a 91%).^38,39 La citología repetida puede mejorar estos valores.

En el presente estudio el PAP subestimó las HASIL en el 33,3% de los casos, mientras la AAR no encontró la HASIL diagnosticada por el PAP en el 30%, cifras que se comparan favorablemente con las reportadas por otros investigadores (58% y 38,5%, respectivamente).⁴⁰ El entrenamiento requerido para la realización de la AAR ha llevado también a otros autores a comunicar en los inicios de su aplicación un porcentaje de pérdida de lesiones tan elevado como del 87,5%.⁴¹

Cuando el PAP informó HASIL, pero no hubo correlato histológico, solicitamos la revisión del patólogo y cuando no se modificó su informe inicial, se recitó al paciente en búsqueda de la lesión de alto grado. Al igual que Goldstone y col.,⁴² se empleó el PAP como medida de control de calidad para el anoscopista, pues si en un individuo se detecta por citología HASIL, pero por AAR no se halla lesión o se halla LASIL, debe repetirse el procedimiento para asegurar que la lesión de alto grado no se haya perdido. 

Los hallazgos de esta investigación nos llevan a recomendar la pesquisa de la displasia anal en los grupos de riesgo con PAP y en el caso de ser patológico, la AAR. Consideramos que no debería implementarse un programa de este tipo si no puede ofrecerse al paciente el estudio anoscópico magnificado ante un resultado citológico patológico. En centros que no se cuente con equipamiento ni entrenamiento en AAR podría tomarse la muestra para citología, que es un procedimiento sencillo y económico, y según el resultado derivar al paciente a los lugares de referencia.

 

 

CONCLUSIÓN

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