REV ARGENT COLOPROCT | 2014 | VOL. 25, Nº 3

RELATO ANUAL

CAPÍTULO 12

Estadificación en la etapa de seguimiento

Dr. Jorge A. Hequera


GENERALIDADES


Los principales objetivos del seguimiento en un paciente operado por un carcinoma del recto, implica en algún momento realizar una estadificación. Ello fundamenta:

  1. La evaluación del tratamiento inicial
  2. La detección de recurrencias locales o de progresión metastásica a distancia
  3. La detección de carcinomas metacrónicos

Como se ha referidos en capítulos anteriores la metodología diagnóstica involucra el examen físico, el laboratorio y las imágenes. Se utilizarán los estudios ya descriptos o parte de ellos de acuerdo a los requerimientos que se produzcan en el control periódico (establecidos en protocolos). Las estrategias óptimas de seguimiento y vigilancia postoperatoria, siguen siendo motivos de controversias. Se requieren estudios aleatorios, prospectivos y multiinstitucionales, para lograr un consenso basado en la evidencia, que establezca las mejores pautas de control.1,2 Uno de los métodos de imágenes, el PET, tiene connotaciones especiales, por lo cual se detalla a continuación.


BIBLIOGRAFÍA

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Tomografía por emisión de positrones (PET)


Agradezco a la Dra. Magali Hovsepian por sus aportes en éste capítulo.



El PET es una metodología de imágenes que mide la función metabólica celular. Se basa en el empleo de elementos y moléculas utilizadas, por los distintos tejidos normales y patológicos, en la síntesis, degradación y metabolismo necesarios para su funcionamiento (Fig. 1)
Los tejidos patológicos, como los tumores, emplean esas mismas sustancias para su supervivencia y crecimiento, en una proporción diferente a la de las células normales. Estas sustancias se pueden “marcar” con un elemento radioactivo, sin alterar su estructura y función. La radiación puede captarse con un equipo adecuado y transformarse en imagen.

Figura 1: Mujer de 64 años. Diagnóstico de Adenocarcinoma infiltrante de recto superior por Video Colonoscopia. Al momento de la estadificación, en la tomografía computada se observan nódulos sospechosos en el pulmón y adenomegalias en  mesorrecto. El PET confirma lesiones secundarias pulmonares (flechas rojas) y  denopatías secundarias en el mesorrecto (flechas amarillas), metabólicamente activas. El tumor primario capta intensamente la FDG (flecha verde), e infiltra la grasa mesorrectal posterior.

Producción de radiofármacos


Un radiofármaco es el resultado de la incorporación de un radio-isótopo a una molécula adecuada al fenómeno fisiológico-metabólico que se desea estudiar.
El radioisótopo más usado, por ser uno de los de vida media más larga (110 min) es el Fluor 18 (18F) que es capaz de unirse a la 2-0-trifluormetilsulfamil manosa, para obtener el trazador Fluorodesoxiglucosa (18 FDG).
La FDG se comporta como la glucosa en muchas situaciones, pero hay algunas diferencias fundamentales en la ruta metabólica de ambas, que deben ser tenidas en cuenta.
Ambas ingresan a la célula a través de transporte activo mediante receptores GLUT (un receptor Glut es una proteína facilitadora del transporte de glucosa a través de la membrana celular). Una vez en el citoplasma celular, ambas moléculas son fosforiladas por la Hexoquinasa, como primer paso del metabolismo energético. Normalmente, la glucosa una vez fosforilada continúa con los siguientes pasos de la vía glucolítica para generar energía. En cambio, la FDG por su estructura no puede ingresar en el ciclop de la glucolisis y queda “atrapada” en el interior celular como FDG-6-Fosfato, funcionando como un “marcador”.
Debe considerarse que éste marcador no es tumor-específico ya que hay, como se verá luego, procesos metabólicos activos como infección o inflamación que también muestran incrementos del consumo de glucosa.
Por ello se puede concluir que la captación del radiofármaco mide la actividad metabólica del tejido y es proporcional a la intensidad del proceso. Esto permite con algunas limitaciones:

  1. Diagnóstico diferencial entre tumor y fibrosis (los tejidos cicatrizales no presentan, a diferencia de los tumores, actividad metabólica)
  2. Expresar el grado de malignidad
  3. Referir el grado de agresividad

Obtención de las imágenes


Las imágenes se obtienen debido a que los Tomógrafos son capaces de detectar los fotones gamma emitidos por el paciente. Estos fotones son el producto de la aniquilación de un positrón emitido por el radiofármaco y un electrón cortical del cuerpo del paciente.
Esta aniquilación o neutralización, da lugar a la emisión de dos fotones. Estos para verse como imagen deben detectarse “en coincidencia”, es decir al mismo tiempo y provenir de la misma dirección pero en sentidos opuestos.
Para la obtención de imágenes éstos fotones detectados son convertidos en señales eléctricas, que a través de un proceso de filtrado y reconstrucción, permiten la visualización final de las imágenes.
Gracias al trazador se pueden identificar, localizar, y cuantificar, a través del SUV, el consumo de glucosa.
El tejido neoplásico tiene un metabolismo glucídico elevado y éste se ve en el PET, porqué las células captan la 18 FDG, que no podrá ser metabolizado (“atrapamiento metabólico”) y por lo tanto así se pueden objetivar las imágenes.
Las células tumorales suelen tener mayor cantidad de transportadores GLUT en sus membranas, altos niveles de Hexoquinasa en el citoplasma y aumento del metabolismo. Estos mecanismos combinados permiten a las células tumorales concentrar y retener mayor cantidad de moléculas de FDG que las células de tejidos normales (http://www.med.harvard.edu/jpnm/chetan/basics/basics_scroll.html)

Medición del consumo de glucosa


Ello se realiza con la medición del SUV “Standardized Uptake Value” o “valor de captación estandarizada en su versión en español. El SUV relaciona la actividad medida sobre un área seleccionada por el operador, con la actividad absoluta inyectada, el peso del paciente y corregida por decaimiento radiactivo de acuerdo al tiempo transcurrido entre la inyección del radiofármaco y el comienzo del estudio. Su uso es particularmente común en el análisis de la captación de FDG en el PET-TC, en los pacientes oncológicos.El resultado es un número sin unidades. El valor de corte para definir malignidad o benignidad, es por encima o por debajo de 2.5 (3.0 para los equipos híbridos PET/TC) (Fig. 2).
Hay que tener en cuenta que el SUV es orientativo y no absoluto ni determinante, ya que puede haber superposición con procesos inflamatorios o secuelas post-actínicas (Kinahan PE. y Fletcher JW.: PET/CT standardized Uptake value (SUVs) in Clinical Practice and assessing Response to therapy. Semin Ultrasoun CT MR 2010;31:496-505).
En el caso del cáncer colo-rectal, además de los aportes del PET en la detección y estadificación, el método está tomando importancia como herramienta cuantitativa para el monitoreo de la respuesta al tratamiento. Cambios en la acumulación de FDG (por ejemplo, cambios en el SUV de una lesión determinada, comparando un exámen PET/CT pre-quimioterapia y otro post-quimioterapia,) han sido útiles como biomarcadores y sirven para evaluar la respuesta terapéutica.

Figura 2: Mujer de 75 años con Adenocarcinoma de recto operado (2012)  con quimioterapia adyuvante.  En la Tomografía Computada se observan adenomegalias ilíacas y un tejido pre-sacro sospechoso (Fibrosis o recidiva?). El PET demuestra  adenopatías secundarias, metabólicamente activas (flechas rojas) y recidiva  presacra activa (flechas amarillas). 

Procesos fisiológicos de absorción


El FDG-PET presenta limitaciones por la falta de límites anatómicos y una pobre resolución espacial. Por otra parte la TC, muestra cambios anatómicos en tumores malignos pero no el significado funcional de las anormalidades morfológicas. El PET-TC combina imágenes anatómicas y metabólicas.
El PET/TC ha mejorado sustancialmente la estadificación, la re-estadificación, la evaluación de la respuesta a la neoadyuvancia y la vigilancia postoperatoria, como se señala luego.
Sin embargo, hay dificultades de evaluación correlacionadas con procesos fisiológicos, iatrogénicos o vinculados a enfermedades infecciosas o enfermedades inflamatorias.
La comprensión de los principios fisiológicos permite mejorar el diagnóstico.

Absorción intestinal fisiológica
El aumento de la absorción colónica de glucosa fue vinculado a la actividad peristáltica del músculo liso de la pared colónica.1 Sin embargo es probable que la FDG sea excretada en la luz intestinal y utilizada por la flora bacteriana normal para su actividad metabólica.2 También se ha visto aumento de la captación, sobre todo en el colon derecho y se piensa que estaría relacionado a la mayor actividad metabólica de las placas de Peyer, que tienen mayor localización en ese sector (Fig. 3).3-4

Absorción intestinal por factores extrínsicos
El consumo de FDG por el colon puede deberse a factores extrínsecos como el uso de contrastes orales para estudios de TC. Estos contrastes tienen una alta densidad y pueden producir una atenuación de los rayos X de la TC. Usando contraste oral puede haber una sobreestimación de la absorción de FDG en el colon de igual o mayor al 20 %.

Enfermedades infecciosas e inflamatorias
Las lesiones inflamatorias del intestino pueden ser causa de hallazgos falsos positivos en un escenario oncológico. Pero con respecto a enfermedades inflamatorias o infecciosas, las imágenes muestran un patrón de intensa segmentación.5 La sensibilidad para el diagnóstico de éstas enfermedades están en el orden del 73 al 85%.6

Figura 3: Hombre de 57 años, CA de recto operado (2013). Colostomía izquierda. Hizo quimioterapia y radioterapia pelviana neo-adyuvante.Actualmente con dolor pelviano y edema MMII izquierdo. La TC muestra tejido pre-sacro, “frío” en el PET (mapa metabólico), lo que se  interpreta como fibrosis secuelar post quirúrgica (flecha amarilla). Hay adenopatías inguinales izquierdas que están metabólicamente activas (flechas rojas) y son probablemente la causa del linfedema del MMII homolateral. 

BIBLIOGRAFÍA

  1. Shreve PD., Anzai Y. y Wahl RL. Pitfalls in oncologic diagnosis with FDG PET imaging: Physiologic and benign variants. Radiographics 1999;19:61-77
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  6. Meisner RS., Spier BJ., Einarsson S. y col. Pilot study using PET/TC as a novel, noninvasive assessment of disease activity

Preparación del paciente:


  1. Ayuno de 6 horas
  2. Glucemia en lo posible dentro del rango normal (más de 200 mg/dl puede dar falsos negativos por competencia entre la FDG administrada y la glucosa del pool sanguíneo)
  3. Administración endovenosa del radiotrazador (dosis 7 a 10 milicuries) 60 min antes del estudio
  4. Tiempo de estudio entre 20 y 90 min

Consideraciones generales


El PET/TC es una modalidad de imagen híbrida, recientemente utilizada para estadificación, re-estadificación y evaluación de la respuesta terapéutica en pacientes oncológicos (Fig. 4).
Esta metodología aporta información anatómica y metabólica, es decir muestra lo que la estructura es y lo que está haciendo bioquímicamente y además posibilita una evaluación “corporal tototal” y no únicamente local. Sin embargo, la opinión clínica en cuanto al rol del PET/TC en la estadificación rutinaria del cáncer colo-rectal es muy variada.1

En el carcinoma colo-rectal las indicaciones son:

  1. Evaluación preoperatoria de enfermedad metastásica aparentemente limitada
  2. Sospecha de recidiva o recurrencia (recidiva vs. fibrosis)
  3. Diagnóstico de imágenes dudosas en la estadificación inicial
  4. Investigación de aumentos inexplicables de marcadores tumorales,con imágenes convencionales negativas o dudosas (Fig. 5)
  5. Detección incidental de tumores colónicos primarios ocultos, aunque ésta no es una indicación formal

Figura 4: Hombre de 47 años, CA de recto con metástasis hepáticas (flechas rojas) y  pulmonares (flechas amarillas) al momento del diagnóstico (2011). 
Neoadyuvancia con quimioterapia (Qt) y cirugía (2012). PET inicial luego de la cirugía (A). Continuó con Qt adyuvante. PET de control post tratamiento (B): Progresión de Enfermedad.
 
Figura 5: Hombre de 54 años. Cáncer de recto operado un año atrás. Recibió quimioterapia post quirúrgica. Consulta por aumento de CEA 
con TC negativa. El PET muestra lesión secundaria única en el hígado,metabólicamente activa (flecha roja).

BIBLIOGRAFÍA

  1. Parysow O. Rol de la Tomografía por Emisión de Positrones en la Estadificación y Seguimiento del Cáncer Colorrectal (Pet Scan) en Estadificaciones para el Carcinoma del Colon,Recto y Ano. Hequera JA y Nally C. Eds.Editorial Akadia, Buenos Aires, 2012 pag. 123-150

Resumen y conceptos destacables


  1. El PET, a diferencia de otros métodos de imágenes, es un método que brinda información funcional y no sólo morfológica, pues mide el metabolismo celular.
  2. El fundamento es la utilización de radiofármacos (ej. 18FDG) que no alteran ni la anatomía ni la función celular
  3. La radiación se detecta con equipos adecuados y se transforma en imágenes.
  4. Permite el diagnóstico diferencial entre tumor y fibrosis
  5. Expresa el grado de malignidad y de agresividad tumoral
  6. El PET/TC (modalidad de imagen híbrida) permite la estadificación, la re-estadificación y la evaluación de la respuesta terapéutica en pacientes oncológicos.
     

Estadificación inicial


Entre el 95-100% de los cánceres primarios intraluminales son visibles con FDG-PET pero hay falsos negativos en los tumores mucinosos y en los pequeños focos tumorales en adenomas tubulo-vellosos.1,2
Los cambios metabólicos a menudo se detectan antes que los cambios morfológicos pero la sensibilidad es baja para el FDG PET (entre el 29-37 %) para la estadificación ganglionar aunque la especificidad es relativamente alta (87%) (Fig. 4).1-3 Esto ocurre sobre todo porque el PET no detecta enfermedad microscópica (micrometástasis en ganglios) ya que técnicamente las imágenes menores de 10 mm se encuentran debajo del límite de resolución del método. En cambio, en uno de los trabajos referidos1, para el diagnóstico de metástasis hepática, la sensibilidad fue del 88%, superior a la de la TC sola, que fue del 38% y adicionalmente se descartó la presencia de metástasis a distancia con un alto valor predictivo negativo (97%).
Por todo lo anterior el uso de ésta metodología (PET/TC) para la estadificación inicial del carcinoma del recto debería reservarse para pacientes de alto riesgo cuando haya:

  1. Elevación del CEA por encima de 10 ng/ml
  2. Enfermedad localmente avanzada
  3. Hallazgos dudosos en las imágenes convencionales (Fig. 1)

En éste grupo de pacientes se ha visto, en 18-24 % de los mismos, visualización de metástasis no sospechadas o aclaración de lesiones dudosas.4,5
Estudios recientes sugieren que el PET podría ofrecer información adicional valiosa en la estadificación primaria del cáncer del recto. En uno de ellos6 el PET identificó adenopatías mesorrectales y pelvianas no evidenciadas por otros métodos, en particular en los pacientes con tumores del recto bajo, situación en la cual el compromiso de ganglios ilíacos e inguinofemorales es un hallazgo frecuente. Esto resultó en un cambio de conducta en el manejo clínico-quirúrgico del 27% de los pacientes, al mejorar la precisión de la estadificación inicial pre-tratamiento.7 Así mismo, la identificación de metástasis puede evitar cirugías innecesarias y costosas en pacientes con enfermedad avanzada.
También en el caso de lesiones sugestivas de secundarismo al momento del diagnóstico inicial, que resulten incaracterísticas y dudosas por otros métodos, el PET/TC aparece con una gran herramienta diagnóstica y aporta información significativa.8

Figura 6: Hombre de 76 años. Operación de Miles (2012) por adenoCa mucosecretante tipo úlcero-infiltrante. Recibió quimioterapia post quirúrgica. 
Consulta por lumbalgia. En la TC se observa lesión lítica en el sacro. El PET confirma múltiples lesiones óseas secundarias, metabólicamente activas 
(flechas rojas).  La TC muestra también tejido presacro sospechoso. El PET muestra que es fibrosis secuelar post-quirúrgica (flecha amarilla).
 
Figura 7: En la imagen de TC (A) se pueden observar modificaciones post quirúrgicas y clips metálicos, luego de una metastasectomía hepática (CA de recto). Junto a ellas, Un área focal hipodensa (flecha azul), inespecífica (biloma? granuloma? recurrencia?). El PET/TC (B) confirma la sospecha de recurrencia de metástasis (flecha roja).

BIBLIOGRAFÍA

  1. Abdel-Nabi H., Doerr Rj., Lamónica DM. y col.: Staging of primary colorectal carcinoma with fluorine-18 fluorodesoxiglucose wholeñbody PET: Correlation with histopathologic and CT findings. Radiology 1998;206:755-60
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  5. Llamas-Elvira JM., Rodriguez-Fernández A., Guutierrrez-Sainz J. y col.: Fluorine-18 fluorodeoxiglucose PET in the preoperative staging of colorectal cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34:859-67
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  7. Gearhart SL., Frassica D., Rosen R. y col.: Improving staging with pretreatment positrón emission tomography/computed tomography in low rectal cancer. Ann Surg Oncol 2006;13:397-404
  8. Shin SS.: Preoperative staging of colorectal cancer: CT vs integrated FDG PET/CT Abdom Imaging 2008;33:270-7

Resumen y conceptos destacables:


Las principales indicaciones del PET en la estadificación inicial son:

  1. Pacientes de alto riesgo (elevación del CEA, enfermedad localmente avanzada, hallazgos dudosos en las imágenes convencionales).
  2. Pacientes con lesiones sugestivas de secundarismo, pero incaracterísticas y dudosas por otros métodos.

Recurrencia


La recurrencia de un carcinoma colo-rectal se da en promedio en 30% de los pacientes dentro de los dos primeros años de la cirugía y el marcador más precoz es el aumento del CEA que ocurre en el 60 %1 y puede manifestarse entre 4 y 8 meses previos a los síntomas clínicos.2 La recurrencia local dentro de la pelvis expresa habitualmente un fracaso del tratamiento
La re-estadificación imagenológica con PET/TC permite el uso racional de procedimientos diagnósticos no invasivos o la demarcación de lesiones para guiar procedimientos terapéuticos.
Por ello la pregunta que surge ante la sospecha de una recaída es ¿Qué evaluar?
Globalmente son tres las consideraciones:

  1. Determinar el sitio de la recurrencia (local y a distancia) (Fig. 6)
  2. Diagnóstico diferencial entre recurrencia y tejido cicatrizal (Fig. 2)
  3. Delimitar la extensión local de la recaída

La TC tiene una sensibilidad baja (53%) para la detección temprana de recurrencia local debido a las alteraciones anatómicas provocadas por la cirugía. En cambio, la sensibilidad con FDG/PET es del 93%.3 Hay que destacar que la sensibilidad, con métodos convencionales, para el diagnóstico del sitio de la recurrencia, está sólo entre el 67-75% en pacientes con aumento del CEA e imágenes negativas o dudosas.4
Los cambios anatómicos post-quirúrgicos hacen que la topografía y extensión tumoral recurrente sea limitada cuando se utiliza sólo el PET, situación que cambia sustancialmente cuando se utiliza PET/TC.
Una mayoría de pacientes desarrollan en el espacio presacro una masa fibrótica luego de la cirugía sóla o asociada a neoadyuvancia. Es difícil con los métodos convencionales el diagnóstico diferencial entre fibrosis cicatrizal o recurrencia tumoral (Fig. 3). Cerca del 20-30 % de esos pacientes tienen una recurrencia local.5 En ellos el diagnóstico oportuno es vital porque posibilita una cirugía de resección con intención curativa en un gran porcentaje de estos enfermos.
La ultrasonografía es un método útil para detectar la recurrencia local de un carcinoma del recto en la línea anastomótica. Esta recurrencia a menudo es extramucosa y no puede ser diagnosticada por endoscopía.6 Es difícil diferenciar la recurrencia tumoral de los cambios post-quirúrgicos, cicatriz quirúrgica o fibrosis actínica. Una alternativa útil es la punción dirigida por ultrasonografía.
En otro capítulo de éste Relato, se detalla la participación del PET en la recurrencia tumoral post-radioterapia.

Recurrencia hepática


El hígado es el sitio más común de metástasis del carcinoma colo-rectal y al momento del diagnóstico más del 25% de los pacientes tienen compromiso hepático.7
El PET está limitado en la detección de lesiones hepáticas menores a 1 cm. (por limitaciones técnicas de resolución espacial).
Se ha referido que en los pacientes preseleccionados para resección hepática curativa basado en la estadificación por PET, la sobrevida a 5 años se incrementa en un 30-40% a consecuencia de mejor seguridad diagnóstica.8 También se ha referido que más del 50% de pacientes con aparentes metástasis limitadas, fueron inoperables en la laparatomía.9 De ahí la necesidad de una re-estadificación segura, que evitaría la morbilidad de laparatomías innecesarias (Fig. 7).
Lo publicado hasta la fecha sugiere un mejor desempeño del PET/TC versus la TC en la estadificación inicial del cáncer colorrectal avanzado. Se consolida la indicación de PET/TC ante sospecha de secundarismo a distancia en la estadificación inicial del cáncer colorrectal, ya que en éste contexto, la presencia o ausencia de metástasis cambia la estrategia terapéutica. También, en los pacientes con secundarismo hepático, o sospecha de lesiones secundarias en el hígado, se hace necesaria la evaluación del mismo (¿Lesión hepática única o múltiples?) y la existencia de enfermedad extrahepática. Los resultados de un meta-análisis sobre el impacto del PET/TC en el manejo de pacientes con metástasis hepáticas, candidatos a cirugía, muestran una mayor sensibilidad del PET vs la TC para detectar enfermedad extra-hepática (91.5 % vs 60.9%).10
Obviamente es necesario tener en cuenta el costo-efectividad de las prácticas para su uso racional y aún se requiere de mayor evidencia que justifique la realización rutinaria de PET/TC al momento de la estadificación inicial del cáncer colorrectal.


BIBLIOGRAFÍA

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Resumen y conceptos destacables:


El PET es útil ante la sospecha de una recaída porque permite determinar el sitio de la recurrencia (local ó a distancia), hacer el diagnóstico diferencial entre recurrencia y tejido cicatrizal y delimitar la extensión local de la recaída.
La sensibilidad del FDG/PET para la detección temprana de recurrencia es mayor (93%) que la de la TC (53%).